生物医药新技术日新月异
国际知名期刊《科学》杂志每年会评选出全球十大科学突破，其中至少有3-4项是与生物医药相关的，例如：MicroED、RNAi、PS入选2018十大科学突破；肠道菌、AI技术入选2019年十大科学突破；mRNA疫苗、CRISPR、AI预测蛋白结构入选2020年科学十大突破。
2017年后，在中国生物业最火的领域是以PD-1为代表的单抗药物，但这是不是就代表传统的小分子药物就过时了呢，其实这是一个误区。事实上，每个modality里面都有一些新的技术，他们相互补充，各有特色，药物研发进入多种modality共存的时代。而且每个modality里面，药品的发现类似，但是药品的CMC的特点是完全不一样的，例如小分子的CMC，跟细胞治疗CMC就完全是两个概念，各有各的特点。小分子的CMC特点是结构简单、稳定单一，可重复的工艺，产品鉴定和质控容易；而细胞治疗药物因为是活的药物，个体差异大，质控难，且为非传统生产，个性化明显，成本高。
此外，生物技术的发展也带动生物医药产业的变化。以前大家有很多想法，但是没地方去实现，现在中国做生物医药最幸福的一点是只要你有好的想法，从技术平台上，我们总是能找到像药明康德这样的平台为我们实现这些想法。
小分子：突破“不可成药”
小分子作为传统的药物，也有一些新的技术在不断发展。如小分子首次突破“不可成药”的靶点KRAS。2020年安进提交了该靶点药物AMG510用于治疗非小细胞肺癌的上市申请，近日已获批上市。KRAS以前被认为是不可成药的，因为它没有合适的口袋，小分子很难靶向。但是通过共价变构，突破了KRAS不可成药的挑战。这也给我们带来很大的启发，以前药物发现是基于静止的蛋白构象，实际上蛋白构象是可以通过药物诱导和调节的。
小分子里面PROTAC也是大家现在很熟悉的新modality，以前的小分子都是靶向酶，抑制酶的功能，而PROTAC实现了模拟人体的自然调节过程，通过一个三元复合结构，使靶蛋白能被蛋白酶体识别并降解。现在还有一项类似的技术叫分子胶，也是通过形成三元复合结构，不是降解靶点而是直接抑制靶点的功能。这些技术可以巧妙地避开了传统抑制剂的局限性，使得一部分靶点从“无成药性”变为“有成药性”。
小分子里面除了药物的技术以外，其实还有一些跟药物相关的基础技术的进步，比如微电子衍射（MicroED）技术，这个技术是2018年的科学十大突破，它实际上是基于冷冻电镜的新技术。利用MicroED技术，可以在短时间内快速获得小分子的结构。现在MicroED技术还在实验室应用阶段，如果这项技术得到大规模的应用，会对小分子制药业带来颠覆性的改变。
图1：MicroED技术
大分子：双抗、ADC研发火爆
大分子领域，单抗是我们这一轮生物业起步的一个最大的催化剂。中国制药业在4-5年内，已经完全填补了单抗的技术空白。所以现在中国的单抗制造技术，与欧美相比已经没什么差距了。
现在单抗可以算作一个成熟技术，跟小分子差不多，但是单抗也在不断的升级中。现在在研比较多的是双特异性抗体，这种抗体是把两个弹头做到一个分子里面去，这样的话可以产生更多的组合，CMC的门槛更高，也有更多的创新空间。
双特异性抗体各种各样，包括最早的靶向免疫细胞和肿瘤细胞不同抗原的药物，也有靶向蛋白不同表位的，或者靶向具有协同作用的两个不同靶点的如PD-1和CTLA-4。
图2：双特异性抗体临床数量不断增加
细胞疗法：CAR-T新纪元
基因疗法：加速崛起
2018-2020年基因疗法加速崛起，2018年首个基因疗法药物Luxturna获批用于治疗RPE65基因突变眼病，首个RNAi药物Patisiran也在2018年获批用于遗传性ATTR。RNAi革命性药物Inclisiran于2020年获批用于家族性高血脂病人。RNA药物是基因疗法里面相对比较成熟，且发展最快的，可能今后10年内成为继小分子，单抗之后的第三大药物。
图3：RNA 药物发展历程
目前全球有超过200个在研的RNA药物，包括多种药物形式，其中ASO和siRNA为主，适应症目前以罕见病为主，Inclisiran有望进入慢病领域。预计2025年RNA药物市场将超百亿美元。
图4：全球在研的RNA 药物
2020年Pfizer和Moderna公司mRNA疫苗的上市，不但是RNA技术的里程碑，也是疫苗的里程碑。Moderna公司从拿到新冠病毒的序列，到研发RNA疫苗上人体试验只花了41天，这在以前几乎是不可想象的，但是他们做到了，这完全得益于mRNA技术发展的积累。
结语
除了上述这些药物技术进展，近年来生物相变技术，AI人工智能药物发现技术等也给药物发现带来了巨大的机会。各种新型生物技术公司涌现，并受到资本市场的青睐。未来这些新型的生物技术必将为生物医药行业带来颠覆性的改变。